Atividade hepatoprotetora in silico e in vivo do 5 sintetizado

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 4681 (2023) Citar este artigo

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No presente estudo, investigou-se o efeito hepatoprotetor da 5-benzilidina-2-tiohidantoína (5B2T), um único derivado do grupo das tiohidantoínas, na lesão hepática induzida por dietilnitrosamina (DEN) em ratos machos. Os animais experimentais foram divididos em três grupos, cada um com 14 ratos. Os ratos do grupo I foram considerados controles e receberam apenas 10% de Tween 80. Os ratos do grupo II receberam injeção intraperitoneal de 200 mg/kg de DEN. Os ratos do grupo III foram injetados com uma única dose de DEN 200 mg/kg por via intraperitoneal e receberam o tratamento por via oral (50 mg/kg, 5B2T) por duas durações, 3 e 6 semanas. Ao final do experimento, foi coletado sangue para análise da função hepática e dosagem da citocina pró-inflamatória IL-6 e do fator de necrose tumoral α (TNF-α). Além disso, espécimes de fígado foram utilizados para exame histopatológico e imuno-histoquímica. A única injeção intraperitoneal de 200 mg/kg de DEN em ratos resultou em elevação significativa dos níveis séricos das enzimas AST, ALT e ALP, que são indicadores de dano hepatocelular, juntamente com elevação de TNF-α e IL-6 no grupo DEN. Os resultados de ambos LFTs e ELISA no grupo de tratamento mostraram melhorias e um declínio nos níveis dos marcadores. O exame histopatológico mostrou fibrose, necrose e infiltração de células inflamatórias no grupo DEN, com menor intensidade no grupo tratamento. Os resultados da coloração imuno-histoquímica revelaram forte coloração positiva de ambos os anticorpos HSA e Ki-67 no grupo DEN, com intensidade muito menor no grupo de tratamento. Os resultados do estudo de encaixe indicaram que 5B2T tem uma interação notável com TNF-α (PDB ID: 1TNF) e IL-6 humana (PDB ID: 1IL6) com energias de sítio de ligação de - 7,1 e - 6,1 (kcal/mol), respectivamente. A correta absorção e ligação entre o fármaco e o receptor foi avaliada por meio de docking molecular computadorizado utilizando o programa AutoDock. A conclusão dos resultados do estudo atual refletiu as interessantes habilidades hepatoprotetoras do 5B2T contra danos hepatocelulares induzidos por DEN e câncer em ratos experimentais.

O câncer de fígado é uma das neoplasias malignas mais comuns e críticas em todo o mundo, com rápido crescimento e mau prognóstico. O câncer de fígado pode começar como uma lesão hepática normal que se desenvolve em fibrose e pode progredir para cirrose e terminar em um caso crítico de carcinoma1. O carcinoma hepatocelular (CHC), simplesmente conhecido como câncer de fígado, é um tipo de câncer fatal com altas taxas de morbidade e mortalidade. Uma das razões pelas quais o diagnóstico de câncer de fígado é difícil é por causa de seu estado assintomático até atingir estágios desenvolvidos2. O carcinoma hepatocelular é composto por células neoplásicas malignas que em grande parte se assemelham a hepatócitos, que se alteram com a diferenciação3. O fígado é o maior órgão interno e é responsável pela realização de muitas atividades vitais, por exemplo, a erradicação de resíduos biológicos internos e externos e resíduos metabólicos (por exemplo, bile, uréia e lipídios) da circulação sanguínea . Além disso, tem um papel muito importante em muitas funções do sistema imunológico4. Atualmente, a incidência de carcinoma hepatocelular está aumentando em países desenvolvidos e em desenvolvimento devido às altas taxas de infecções virais (por exemplo, HBV, HCV e HDV), alcoolismo e obesidade5.

As nitrosaminas são um grupo de compostos químicos tóxicos considerados muito potentes, tóxicos e carcinogênicos tanto para humanos quanto para animais6. Compostos de alquil N-nitroso, especificamente dietilnitrosamina (DEN), podem iniciar diferentes tipos e estágios de malignidades em vários órgãos, incluindo fígado, pulmões e sangue, e são amplamente utilizados como produtos químicos indutores para promover cânceres em animais experimentais (mais comumente ratos) 7. As dietil nitrosaminas foram previamente bem estabelecidas como conservantes para muitos alimentos, como laticínios, peixe e carne defumados e salgados, soja e bebidas alcoólicas. Na indústria de alimentos, alguns produtos químicos são adicionados como inibidores de crescimento microbiano, conservantes, corantes e estabilizadores de sabor. Mais notoriamente, os nitritos são usados. Os nitritos são transformados em nitrosaminas sob a influência da alta temperatura e do suco ácido gástrico, e o resultado líquido é que esses tipos de alimentos são uma importante fonte desses materiais tóxicos, razão pela qual esses produtos químicos não são mais utilizados como conservantes no processamento de alimentos8. As hidantoínas (também conhecidas como glicoliluréia, surgem da reação do ácido glicólico e da uréia) e seus derivados (e algumas outras moléculas) são um grupo de compostos heterocíclicos (orgânicos), e são considerados químicos muito importantes e vitais, pois desempenham um papel fundamental em muitas abordagens biológicas e farmacológicas, bem como na química medicinal e em aplicações agroquímicas, além disso, representam os principais precursores para a síntese química e enzimática de muitos aminoácidos alfa não naturais cruciais e seus conjugados de importância médica. A hidantoína é um sólido incolor, e é um derivado da oxidação da imidazolidina, carrega a fórmula C3H4N2O29. As tiohidantoínas e seus derivados são foco de interesse de cientistas e pesquisadores atualmente devido ao seu alto potencial bioativo e terapêutico. A tiohidantoína é um enxofre (S, ou tio) análogo do composto hidantoína (também conhecido como imidazolidina-2,4-dionas), no qual um ou dois grupos carbonila são substituídos por grupos tiocarbonila10. Um fato interessante sobre esse grupo de moléculas é que sua atividade biológica é alterada e afetada de acordo com a natureza dos substituintes. Um número significativo de derivados de tiohidantoína pode ser preparado classicamente pelas reações de condensação de vários aldeídos11,12. Entre as principais aplicações biológicas, atividades terapêuticas e finalidades farmacológicas desta classe de compostos heterocíclicos incluem atividade antitumoral, atividade antibacteriana, atividade antiparasitária, atividade antimalárica, atividade antifúngica, atividade antiepiléptica, atividade anti- atividade de melanogênese10. É interessante notar o surgimento do anel tiohidantoína como um ingrediente farmacofórico eficiente no desenvolvimento de inibidores potentes para os receptores do fator de crescimento EGFR e VEGFR. Além disso, os derivados de tiohidantoína são receptores de andrógenos e antagonistas do TNF, bem como inibidores eficazes de várias enzimas, incluindo DNA Topoisomerase I, II (TopI, II), NOXs, isocitrato desidrogenases (IDHs), linfoma de células B-2 (Bcl- 2) e sirtuínas (SIRTs), proteína do fuso cinesina (KSP), prolil hidroxilases 1–3 (PHD 1–3), CDK2 e CDK4.11,25. O objetivo do presente estudo foi testar o efeito hepatoprotetor do novo derivado da tiohidantoína 5-benzilidina-2-tiohiadantoína (5B2T) em um modelo de lesão hepática induzida por DEN em ratos.